Das Hyperferritinämie-Katarakt-Syndrom (HHCS) ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, die bei Kindern und Erwachsenen zu einer isolierten Ferritin-Erhöhung führt, ohne dass eine deutlich erhöhte Transferrinsättigung oder eine hepatische Eisenüberladung nachweisbar ist. Häufig, aber nicht zwingend, ist zugleich eine sich zum Teil früh manifestierende, langsam fortschreitende bilaterale Linsentrübung vorhanden.

Ferritin fungiert als Eisenspeicher-Protein. Es setzt sich aus zwei Untereinheiten zusammen, der leichten und der schweren Kette (L- und H-Ferritin). 24 dieser Untereinheiten bilden in unterschiedlichen Verhältnissen das Ferritin-Molekül, das in seinem Innern bis zu 4000 Eisenatome speichern kann.

Ursache der Erkrankung ist eine Überproduktion der leichten Kette des Ferritins (L-Ferritin) infolge von Varianten in der 5´-nichttranslatierten Region des FTL-Gens. Die betroffene Genregion reguliert die L-Ferritin-Synthese durch Bindung der "iron regulatory proteins" (IRP) 1 und 2 an ein "iron responsive element" (IRE), das aus einem Nukleotid-Motiv mit einem G/C-reichen Stamm und einer Schleife ("stem-loop structure") besteht.

Bei Eisenmangel verhindert die Bindung der IRP an das IRE die mRNA-Translation und damit die Synthese des L-Ferritins. Bei einem Überschuss an Eisen unterbleibt die Bindung dagegen, und es wird vermehrt L-Ferritin synthetisiert. Desgleichen können Varianten im Bereich des IRE oder in der engen Nachbarschaft die Bindung der IRP einschränken oder völlig verhindern, sodass es zu einer konstitutiv verstärkten Synthese von L-Ferritin unabhängig vom Eisenangebot kommt. Dies führt zu erhöhten Ferritin-Spiegeln im Serum und im Gewebe. In der Linse kommt es wahrscheinlich als Folge der vermehrten L-Ferritin-Synthese zu einer Aggregation der Proteine und zu der charakterischen Trübung der Linse.

Nukleotidsubstitutionen, Deletionen, Insertionen und kombinierte Deletions-Insertions-Varianten sind als Ursache der Erkrankung beschrieben, die sich mit wenigen Ausnahmen auf das IRE zwischen den Positionen +10 und +57 der 5´-nichttranslatierten Region des FTL-Gens beschränken. Pathogene Varianten, die den oberen Teil der Struktur betreffen, der für die IRP-Bindung verantwortlich ist, führen zu höheren Ferritin-Werten (1000-1500 ng/ml) und einem früheren Auftreten der Linsentrübung als pathogene Varianten im distalen Teil des Stamms. Differentialdiagnostisch muss bei fehlendem Nachweis einer pathogenen Variante an eine ebenfalls autosomal dominant vererbte Hyperferritinämie ohne Katarakt oder an eine ebenfalls autosomal dominante Hämochromatose Typ 4 sowie (in Kombination mit neurologischen Symptomen) an eine autosomal rezessive Acoeruloplasminämie gedacht werden.

Routine: 4605

Routine: 4605

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