Unter dem Begriff „CAPS“ oder „NLRP3-assoziierte autoinflammatorische Erkrankungen“ wird ein Spektrum autoinflammatorischer Erkrankungen zusammengefasst, die meist durch urtikariaähnlichen Ausschlag mit neutrophilem Infiltrat, Augenmanifestationen, Fieber und Gelenkschmerzen charakterisiert sind (Cetin Gedik et al., 2024; Cosson et al., 2024). Typische Ausprägungen sind familiäre Kälteurtikaria ("familial cold autoinflammatory syndrome"/FCAS), Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und CINCA ("chronic infantile neurological, cutaneous, and articular")-Syndrom bzw. NOMID ("neonatal onset of multisystemic inflammatory disease"). Diesem Spektrum autoinflammatorischer Erkrankungen liegt eine verstärkte Aktivierung des NLRP3-Proteins zugrunde.

Das NLRP3-Protein enthält eine Pyrindomäne, über die verschiedene molekulare und zelluläre Mechanismen zur Aktivierung des angeborenen Immunsystems führen. Bei Patienten mit CAPS führt eine Überaktivierung des NLRP3-Inflammasoms zur verstärkten Aktivierung der Caspase-1 und zur Überproduktion von aktivem IL-1beta und IL-18. CAPS gilt daher als Prototyp von Infammasomopathien. Autosomal-dominante oder de novo heterozygote Gain-of-Function-Varianten im NLRP3-Gen sind die Ursache einer derartigen anhaltenden intrinsischen Aktivierung bzw. einer verringerten Aktivierungsschwelle des NLRP3-Infammasoms (Cetin Gedik et al., 2024).

Die familiäre Kälteurtikaria (FCU) ist durch intermittierende, ca. 24 Stunden dauernde Fieberepisoden mit erythematösem Exanthem und Arthralgien charakterisiert, die häufig durch Kälteexposition ausgelöst werden. Über Myalgien, Konjunktivitis, Kopfschmerzen, Fatigue, Schwitzen, Durst und Übelkeit wird ebenfalls berichtet. Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS) beginnt meist schon im Kindesalter. Typische Symptome sind Fieber, ein allgemeines Unwohlsein, Kopf-, Glieder-, Bauch- und Muskelschmerzen, zumeist symmetrisch ausgeprägte Arthralgien und Arthritiden vor allem der großen Gelenke und ein teils juckendes, teils nicht juckendes, Urtikaria-ähnliches Exanthem. Im weiteren Krankheitsverlauf entwickelt sich eine progressive sensorineurale Taubheit. Auch das Amyloidose-Risiko ist deutlich erhöht. Das "chronic infantile neurological cutaneous and articular" (CINCA)-Syndrom ist durch einen frühen postnatalen Beginn charakterisiert. Ein persistierendes urtikarielles Exanthem ist gewöhnlich von Geburt an nachweisbar. Häufige Episoden von hohem Fieber mit Lymphadenopathie sowie Hepato- und Splenomegalie folgen. Eine ZNS-Affektion kommt in den nächsten Jahren hinzu und variiert von Kopfschmerzen über meningitische Zeichen bis hin zu zerebralen Krampfanfällen, spastischer Diplegie und psychomentaler Retardierung. Häufig werden eine chronische aseptische Meningitis und eine zerebrale Atrophie nachgewiesen. Die artikulären Symptome umfassen leichte Arthralgien bis hin zu einer destruktiven Arthropathie der großen Gelenke mit Gelenkskontrakturen. Eine sensorische Taubheit und eine Neuritis nervi optici mit Papillenödem und konsekutiver Blindheit können sich im späteren Lebensalter manifestieren. Andere Auffälligkeiten sind Kleinwüchsigkeit, eine prominente Stirn, ein Makrocephalus und selten eine Abflachung des Nasenrückens mit Sattelnase.

Alle drei Krankheiten werden autosomal dominant vererbt und sind durch pathogene Varianten im CIAS1 (cold-induced autoinflammatory syndrome 1)-/NLRP3-Gen auf Chromosom 1q44 verursacht. Das NLRP3-Gen wird vorwiegend in Leukozyten und Chondrozyten exprimiert und kodiert für ein als Cryopyrin bezeichnetes Protein, das als Regulator des Inflammationsprozesses fungiert, indem es als Bestandteil des NALP3-Inflammasoms die Synthese von proinflammatorisch wirksamem Interleukin-1ß hemmt. pathogene Varianten des Cryopyrins führen zu einer Autoaktivierung des Inflammasoms in Abwesenheit exogener Stimuli.

Routine: 4554

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