Das sowohl autosomal rezessiv als auch dominant vererbte familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist das häufigste der hereditären periodischen Fieber-Syndrome. Vorrangig betroffen sind Türken (vor allem aus Ostanatolien), Armenier, Iraker, Juden, Araber und Nordafrikaner. Aber auch in Spanien und Italien finden sich gehäuft Träger der pathogenen Varianten. Die Heterozygotenrate kann bis 1:3 betragen. Das klinische Bild ist durch eine schmerzhafte Polyserositis charakterisiert, die das Peritoneum (peritonitische Bauchschmerzen, Aszites, Orchitis), die Pleura (meist unilateral) und/oder die Synovia als Monarthritis (rund 70 %), Oligoarthritis (ca. 25 %) oder Polyarthritis (etwa 5 %) betreffen kann. Die Patienten klagen dementsprechend in abnehmender Häufigkeit über Magenschmerzen, Thoraxschmerzen, Gelenkbeschwerden (Kniegelenk -> Sprunggelenk -> Hüfte; selten Sacroiliitis), Myalgien und eine Schwellung des Skrotums. Daneben kann ein flüchtiges, z. B. morbilliformes Exanthem (zumeist im Bereich der unteren Extremität) auftreten. Seltener werden eine Perikarditis oder Vaskulitis beobachtet.

Die Fieberschübe sind im Vergleich zu den anderen periodischen Fiebersyndromen (vor allem dem TRAPS) mit etwa ein bis drei Tagen Dauer eher kurz, treten dafür aber öfter auf. Das fieberfreie Intervall kann zwischen einer Woche und drei bis vier Monaten variieren. Die Erkrankung beginnt in etwa 80 % der Fälle vor dem 20. Lebensjahr. Die Familienanamnese ist häufig positiv. Die Prognose der Erkrankung wird bestimmt durch die Entzündungsaktivität und damit die Höhe der SAA-Spiegel insbesondere auch im fieberfreien Intervall. Manche Betroffene können deshalb auch ohne Fieberattacken eine Amyloidose entwickeln, wenn sie erhöhte SAA-Werte haben, die zu einer Amyloidose prädisponieren (FMF-Phänotyp II).

Das MEFV-Gen liegt auf Chromosom 16p und besteht aus zehn Protein-kodierenden Exons. Am häufigsten finden sich pathogene Varianten in den Exons 10 (p.Met680Ile, p.Met694Val, p.Val726Ala), 2 (p.Glu148Gln) und 3 (Doppelvariante p.Pro369Ser/p.Arg408Gln). Alterationen außerhalb dieser Exons sind selten und betreffen nach unserer Erfahrung dann vor allem das Exon 9 (p.Ile591Thr). Etwa die Hälfte der von uns diagnostizierten FMF-Patienten tragen zwei (identische oder unterschiedliche) pathogene Varianten, während bei der anderen Hälfte trotz Sequenzierung aller zehn Exons nur eine einzige pathogene Variante nachweisbar ist. Bei diesen Patienten sollte bei entsprechender Symptomatik ein Colchicin-Versuch durchgeführt werden, um die Diagnose FMF zu sichern.

Das von dem MEFV-Gen kodierte Proteinprodukt Pyrin (früher Marenostrin genannt) konkurriert in einem Protein-Komplex, der als NALP3-Inflammasom bezeichnet wird, mit Cryopyrin und Caspase-1 um die Bindung an ASC ("apoptosis-associated speck-like protein with a caspase recruitment domain") und unterdrückt dadurch die Umwandlung von Pro-Interleukin-1ß zu Interleukin-1ß. Mutiertes Pyrin hat die Fähigkeit der Bindung an ASC verloren, wodurch es wie bei den Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) zu einer gesteigerten Bildung dieses proinflammatorischen Zytokins kommt.

Routine: 4550

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