Die auch als Ferroportin-Erkrankung bezeichnete Hämochromatose Typ 4 wird im Gegensatz zu allen anderen bislang bekannten Hämochromatosen (Typ 1, 2A, 2B und 3) autosomal dominant vererbt, d. h. die Patienten tragen nur ein mutiertes Allel. Bei vollständiger phänotypischer Penetranz dieser Mutation finden sich in jeder Generation einer betroffenen Familie Angehörige mit diesem Krankheitsbild.

Ebenfalls im Gegensatz zu den anderen Hämochromatose-Formen kommt es nur bei einem Teil der Patienten zu einer Eisenakkumulation im Parenchym der Organe. Bei anderen Betroffenen erfolgt die Eisenspeicherung dagegen präferentiell in den retikuloendothelialen Zellen (Kupferzell-Siderose). Dies führt in der Regel nicht zu einer Leberzirrhose.

Die Erkrankung manifestiert sich wie die klassische Hämochromatose meist erst jenseits des dritten Lebensjahrzehnts mit Gelenkbeschwerden, Leberfibrose, Diabetes mellitus und Kardiomyopathie. Die Serum-Ferritin-Spiegel sind zumeist deutlich erhöht, während die Transferrin-Sättigung durchaus normal bis nur leicht erhöht sein kann. Die Aderlass-Therapie wird von manchen Patienten mit einer Hämochromatose Typ 4 nicht toleriert, da sie anämisch werden, während bei anderen dieses Problem nicht auftritt.

Ursache der Erkrankung sind strukturelle Alterationen des Eisen-Transporters Ferroportin-1 (FPN1, auch iron-regulated transporter 1, IREG1). Hauptaufgabe des Proteins ist der Export von Eisen aus intestinalen Enterozyten in das Blut und die Mobilisierung von Eisen aus Makrophagen der Leber und der Milz. Es wird dementsprechend unter anderem von duodenalen Enterozyten, Hepatozyten, Makrophagen und Synzytiotrophoblasten der Plazenta synthetisiert. Die Expression wird durch ein sogenanntes "iron-responsive element" (IRE) in der 5´-nichttranslatierten Region des SLC40A1-Gens reguliert, welches auf Chromosom 2q32 lokalisiert ist und aus acht Exons besteht. Diese kodieren für ein Protein von 571 Aminosäuren Länge mit multiplen Transmembran-Domänen.

Die phänotypische Variabilität der Patienten mit Hämochromatose Typ 4 lässt sich dadurch erklären, dass nur ein Teil der pathogenen Varianten wie z.B. c.230C>A (p.Ala77Asp), c.476TTG[3] (p.Val162del) und c.1469G>A (p.Gly490Asp) zu einem Verlust der Funktion des Eisen-Transporters führt. Dies resultiert in einer Eisenüberladung der Makrophagen, einer normalen Transferrin-Sättigung, einer Änämie und einer kompensatorisch verstärkten Eisen-Resorption aus dem Darm.

Im Gegensatz dazu führen andere pathogene Varianten wie z.B. c.190T>C (p.Tyr64His) und c.977G>A (p.Cys326Tyr) zu einem Verlust der durch Hepcidin vermittelten negativen Rückkopplung, so dass unabhängig von der Füllung der Speicher Eisen aus der Nahrung aufgenommen wird. Dies führt zu einem klinischen Bild, das mehr der klassischen Hämochromatose Typ 1 ähnelt („Ferroportin-assoziierte Hämochromatose“) und durch eine parenchymatöse Eisenüberladung sowie eine hohe Transferrin-Sättigung charakterisiert ist (Schimanski et al. 2005. Blood 105: 4096-4102; Drakesmith et al. 2005. Blood 106: 1092-1097; Pietrangelo 2017. Haematologica 102(12):1972-1984).

Routine: 4539

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