Nachweis der c.-41_-40dupTA Dinukleotid-Expansion im Bereich der TATA-Box des für die UDP-Glukuronyltransferase UGT1A1 kodierenden Gens (rs3064744, UTG1A1*28).

Es werden auch weitere TA-Repeat-Varianten, sowie die ebenfalls mit reduzierter Enzymaktivität assoziierte p.Gly71Arg-Variante (rs4148323, c.211G>A, UGT1A1*6) erfasst.

Der Morbus Meulengracht (im englischen Sprachraum als Gilbert-Syndrom bezeichnet) ist eine häufige, autosomal rezessiv vererbte Störung der Bilirubinkonjugation, die durch eine milde, chronische, stabile oder intermittierende unkonjugierte (indirekte) Hyperbilirubinämie (Gesamt-Bilirubin bis max. 6 mg/dl bzw. 100 micromol/l) charakterisiert ist. Gleichzeitig fehlen Symptome einer Lebererkrankung oder einer Hämolyse.

Die Erkrankung beruht auf einer angeborenen, autosomal rezessiv vererbten Einschränkung der Synthese der Bilirubin-UDP-Glukuronyltransferase auf rund 30 % des Normwertes. Das Enzym katalysiert normalerweise im glatten endoplasmatischen Retikulum der Leber die Bildung des wasserlöslichen Bilirubin-Diglukuronids, das anschließend über die Gallengänge in den Darm ausgeschieden wird.

Die variable phänotypische Penetranz wird durch Umweltfaktoren wie Fettgehalt der Nahrung sowie Nikotin- und Alkoholgenuß erklärt. Der geeignetste Test zum Nachweis eines M. Meulengracht ist deshalb eine 400 kCal-Diät für 24 h, die bei den meisten der für die Insertion homozygoten Patienten in einem Anstieg des Serumbilirubins resultiert (Monoghan et al. 1996. Lancet 347: 578-581).

Gleichzeitig treten bei heterozygoten und homozygoten Trägern der TA-Insertion bzw. anderer Mutationen, die die Aktivität des Enzyms reduzieren, schwerere Diarrhöen und Neutropenien unter Irinotecan (CPT-11)-Therapie auf, da die durch Glukuronidierung erfolgende Detoxifikation zum pharmakologisch unwirksamen Metaboliten SN-38G beeinträchtigt ist (Iyer et al. 2002. Pharmacogenomics 2: 43-47; Jinno et al. 2003. Drug Metab. Dispos. 31: 108-113).

Routine: 4534

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